Deprescribing

Smarter Medicine veröffentlicht für verschiedene Fachgebiete Empfehlungen, wonach gewisse Therapien nicht mehr angeboten werden sollten. Damit beabsichtigen sie (also die Internisten), Autorität über die Fachgesellschaften zu erlangen – und die Fachgesellschaften machen brav mit! So geschehen mit der AGLA, welche zunächst das Deprescribing von Statinen ab 75 Jahren befürwortete, um dann eine Monate später – auch wegen unserer Intervention – das Gegenteil zu behaupten (Statement der AGLA).

Deprescribing von Statinen bei alten Menschen ab 65 – einer erwiesenermassen sicheren und wirksamen Behandlung zur Verhinderung von Herzinfarkt und Hirnschlag – ist aus verschiedenen Gründen zur autoritären Empfehlung der Schweizerischen Gesellschaft für Innere Medizin geworden – notabene eine weltweit einzigartige Empfehlung bei Personen mit Lebenserwartung über 3 Monate.

Das Drehbuch dazu: Smarter Medicine veröffentlicht eine Empfehlung, Statine ab 75 Jahren – auch nach Herzinfarkt oder anderen kardiovaskulären Ereignissen – abzusetzen. Die zuständige AGLA Arbeitsgruppe unterstützt zunächst diese Empfehlung, später folgt ein Statement, welches das Gegenteil behauptet. Wir intervenieren via Aerztezeitung und erhalten von den Smarter Medicine Professoren in einer Replik die Antwort, dass zuviele Alte mit Statinen behandelt werden müssen, um ein Ereignis zu verhindern (sogenannter „number-needed-to-treat“, NNT). Wir intervenieren dann bei SwissMedic wegen einer Deprecribing Empfehlung, welche gemäss unserem Rechtsberater Prof. Ueli Kieser potentiell strafbar ist, worauf SwissMedic empfiehlt, eine Studie durchzuführen, um die Deprescribing Empfehlung wissenschaftlich abzusichern. Ohne die Empfehlung daraufhin zurückzunehmen, wurde die STREAM Studie erstellt, breit abgestützt und vom Schweizerischen Nationalfond mit (sic!) 3.5 Mio. Franken. Dort sollen Statine aber schon ab 70 abgesetzt werden, jedoch nicht in der Sekundärprävention. Wir werden uns dafür einsetzen, dass diese STREAM Studie abgesetzt wird und die Verantwortlichen zur Rechenschaft gezogen werden.

Die Falschbehauptungen der Smarter Medicine: ungenügende Wirksamkeit ab 65, 70, 75 (je nach Quelle), zu hoher NNT, zu viele Nebenwirkungen. Mit diesen Fehlinformationen wird die Öffentlichkeit, die Aerzteschaft und die Patienten in die irre geführt und dazu angereizt, in der STREAM Studie teilzunehmen.

Im folgenden die Details: 1. Empfehlung 2. NNT 3. STREAM Studie

1. Empfehlung Smarter Medicine in der Schweizerischen Aerztezeitung

Juristisch problematische Empfehlungen (mit Rechtsgutachten Prof. Kieser) zu Statin-Deprescribing ab 75 Jahren des Vereins Smarter Medicine, u.a. in der Schweizerischen Aerztezeitung, lebensgefährliche Stream-Studie der SM-Bewegung „Kein Testen und Neubehandeln von Dys­lipidämien bei Personen über 75 Jahre in der Primärprävention.“

A) „Wegen ihres wahrscheinlich geringen Nutzens und der Möglichkeit von Nebenwirkungen empfiehlt die SGAIM, bei Senioren über 75 Jahre ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf den Beginn einer Therapie mit Sta­tinen und deshalb auch auf eine Messung der Lipide im Blut zu verzichten. „

B) „Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Krankheiten und insbesondere nach Herzinfarkten sollte nach ausführlicher Information gemeinsam mit den Patienten entschieden werden, ob der Einsatz von Statinen gerechtfertigt ist.“

C) „Bei Personen über 75 Jahre ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung ist es unklar, ob eine neu begonnene lipid­senkende Behandlung mit Statinen kardiovaskuläre Ereignisse oder den Tod verhindert. Entsprechend kann auf die Lipidmessung in dieser Patientengruppe verzichtet werden.“

Unsere Antwort: Leserbrief des VEMS zur potentiell kriminellen Empfehlung: Unterwandern «Querdenker» die Medizin? (mit Replik); Brief zu: Trägerschaft «smarter medicine – Choosing Wisely Switzerland». «smarter medicine»: weitere Top-5-Liste für die ambulante Allgemeine Innere Medizin. Schweiz Ärzteztg. 2021;102(17):572–3:

Die Empfehlungen unserer Fachgesellschaften richten sich nach Class I (is indicated), Class IIa (should be considered), Class IIb (may be ­considered), Class III (is not recommended). Die Initiative «smarter medicine – Choosing Wisely Switzerland» [1] empfiehlt zu Sta­tinen ab 75 Jahren: «Kein Testen und Neubehandeln von Dyslipidämien bei Personen über 75 Jahre in der Primärprävention.» Die ESC (European Society of Cardiology) empfiehlt Class IIb [2].

Zur Begründung nennt «smarter medicine – Choosing Wisely Switzerland» das Bottom-up-Verfahren: Eine Studie des Instituts für Hausarztmedizin Zürich hat 1000 Hausärztinnen und Hausärzte nach Interventionen befragt, die sie für nutzlos oder schädlich halten. Dies sei für die primärpräventive Behandlung mit Statinen der Fall. Der richtige Schluss daraus wäre indes der gewesen: Über 1000 Schweizer Hausärztinnen und Hausärzte kennen die ESC-Richtlinien nicht. Anstatt diesen Fehler zu korrigieren, wird er mit diesem Vorgehen aber gefestigt. Damit verdreht «smarter medicine – Choosing Wisely Switzerland» ihr Ziel, Fehlbehandlungen zu korrigieren, in sein ­Gegenteil.

Dass «smarter medicine – Choosing Wisely Switzerland» es schafft, mit seiner Empfehlung irgendwie konform zu den ESC-Richt­linien zu sein, geschieht mit einem Trick: «Bei Personen über 75 Jahre ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung ist es unklar, ob eine neu begonnene lipidsenkende Behandlung mit Sta­tinen kardiovaskuläre Ereignisse oder den Tod verhindert. Entsprechend kann auf die ­Lipidmessung in dieser Patientengruppe verzichtet werden.» Im Ergebnis dürften die von diesen widersprüchlichen Empfehlungen ­verunsicherten Hausärztinnen und Hausärzte von einer Behandlung wohl eher ab­sehen.

Diese Rationierungs-Problematik hat der VEMS im «Positionspapier zu Smarter Medicine und Choosing Wisely» [3] dargelegt: Die Anweisungsverben (must, ought, should, may) ­werden in der «smarter medicine – Choosing Wisely Switzerland» zugrundeliegenden ABIM-Charta [4] nicht so verwendet, wie es die Klassifizierung der Fachgesellschaften vorsieht. Prof. Rehmann-Sutter hat uns in ­einem Gutachten [5] geschrieben: «Die Gra­duierung in medizinischen Empfehlungen gestützt auf den Evidenzgrad der Nützlichkeit in einer bestimmten Situation (indiziert, soll erwogen werden, kann erwogen werden, ist nicht empfohlen) ist von einer anderen Logik getragen als die normative Sprache der Charta. Hier sind die Worte ‘must, ought, should, may’ im moralischen Sinn zu verstehen.»

Doch die SGAIM degradiert zudem eine Class-I- zu einer Class-IIb-Empfehlung: «Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Krankheiten und ins­besondere nach Herzinfarkten sollte nach ausführlicher Information gemeinsam mit den Patienten entschieden werden, ob der Einsatz von Statinen gerechtfertigt ist.» Damit verlässt die SGAIM evidenzbasierte Richtlinien komplett. Die Empfehlungen könnten gemäss Gutachten Prof. Kieser [6] den Tatbestand der Irreführung mit einem mangelhaften Medizinprodukt der Klasse I entsprechen.

Literatur

https://saez.ch/article/doi/saez.2021.19746

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/1/111/5556353

https://docfind.ch/VEMSPositionspapierSmarterMedicine.pdf

http://annals.org/aim/fullarticle/474090/medical-professionalism-new-millennium-physician-charter

http://www.docfind.ch/GutachtenMedProfessionalismCharter.pdf

https://varifo.ch/wp-content/uploads/2021/01/AGLAGutachtenKieser012021-2.pdf

Replik von Prof. Dr. med. Stefan Neuner-Jehle, Autor Top-5-Liste für die ambulante Allgemeine Innere Medizin und Mitglied SGAIM, Prof. Dr. med. Drahomir Aujesky, Co-Präsident SGAIM, Dr. med. Regula Capaul, Co-Präsidentin SGAIM

Kollege Romanens kritisiert, dass sich die neuen Smarter-Medicine-Empfehlungen der SGAIM nicht an das Klassifikationssystem von Fachgesellschaften halten. Er führt dazu das System der Evidenzklassen I bis III an, wie es beispielsweise die European Society of ­Cardiology (ESC) verwendet. Sein semantischer Exkurs zur Verwendung von Anweisungsverben kritisiert denn auch die Sprachregelung von Empfehlungen der interna­tionalen Choosing-Wisely-Kampagne. Im Besonderen wirft er der SGAIM vor, dass sie mit der Statin-Empfehlung für ältere Patienten über 75 Ver­wir­rung stifte und dass sie sich bei der Empfehlung für die Sekundärprävention für Patienten über 75 nicht auf Evidenz basiere.

Der Kern von Smarter Medicine, wie auch von Choosing Wisely, sind Empfehlungen, was besser zu vermeiden sei, basierend auf der ­aktuellen Evidenzlage. Genau dies trifft auch für die Formulierung der Statin-Empfehlung zu: Gerade weil die Evidenzlage ergibt, dass ein Benefit für Patienten in dieser Situation (Therapiebeginn, Alter über 75, Primärprävention) aktuell nicht nachweisbar ist, soll – nach entsprechender Information der Patienten – kein Therapiebeginn empfohlen werden und dementsprechend auch keine Lipidmessung erfolgen (weil ohne therapeutische Konsequenzen). Die vermeintliche Verwirrung, die Kollege Romanens unterstellt, ist nichts anderes als die bisher fehlende Beweisführung für die Wirksamkeit von Statinen in solcher Si­tuation. Da scheint es uns konsequenter, den Verzicht auf einen Statin-Beginn zu empfehlen als ein reines «Erwägen» («may be considered»). Dass Messung und Behandlung in ­einer Empfehlung zusammengefasst sind, macht aufgrund des logischen Ablaufes von Diagnostik zu Therapie Sinn und entspricht genau den Vorschlägen der Kollegen aus den Praxen, die an der zugrundeliegenden Studie teilgenommen hatten. Darin einen Trick zu sehen, um irgendwelche versteckten Absichten mit Pseudo-Evidenz zu untermauern, ist demnach völlig aus der Luft gegriffen.

Dass auch bei Patienten über 75 in der Sekundärprävention eine gewisse Zurückhaltung angesagt ist, bezieht sich ebenfalls auf die aktuelle Evidenz: In dieser Situation ist zwar ein Benefit nachweisbar, aber in nur geringem Masse (NNTs zwischen 77 und 140 für kardiovaskuläre Ereignisse pro Jahr und pro mmol/l LDL-Senkung). Diesem schmalen Benefit stehen die bekannten potenziellen Nebenwirkungen von Statinen gegenüber und andere Faktoren wie persönliche Prioritäten und ­Lebenserwartung. In dieser «Präferenz-sensitiven» Situation ist die gemeinsame Entscheidungsfindung mit dem Patienten, wie wir sie empfehlen, die richtige Antwort. Dieses pa­tientenzentrierte und zeitgemässe Vorgehen als ein Verlassen von evidenzbasierten Richtlinien zu interpretieren, ist aus unserer Sicht nicht gerechtfertigt. Im Gegenteil: Patienten über die Faktenlage verständlich zu informieren, damit sie zu einer überlegten, ihren Präferenzen angepassten Entscheidung finden können, ist ein wichtiges (und anspruchsvolles) Ziel der Betreuung, gerade im präventiven Setting.

2. Der NNT-Trick der Smarter Medicine

Replik: Diskriminierung von Senioren in der Sekundärprävention: Voraussetzung für ein Deprescribing von Statinen bei Seniorinnen und Senioren (ab 75 Jahren) nach Herzinfarkt ist eine Abnahme der Wirksamkeit (und allenfalls Zunahme der Nebenwirkungen) von Statinen gegenüber Personen unter 75 Jahren. Gemäss Deprescribing.org gehören Statine nicht dazu. Es gibt weltweit keine Empfehlung dafür, nach Myokardinfarkt am 75. Geburtstag das Absetzen von Statinen zu erwägen, sofern die erwartete Lebenszeit mehr als 3 Monate beträgt.

Diskriminierung von Senioren in der Primär- und Sekundärprävention: Die SGAIM Empfehlung für das Deprescribing von Statinen am 75. Geburtstag wird begründet mit dem hohen numbers-needed-to-treat (NNT), welcher pro 1 mmol/l LDL Senkung über 1 Jahr Statinbehandlung gemäss CTT Trialists Studie zwischen 77 – 140 betragen würde. Obwohl diese Studie nicht referenziert wurde, entstammen die NNT Zahlen wohl der CTT Studie im Lancet aus dem Jahr 2019. Die CTT Autoren haben betreffend die Wirksamkeit von Statinen keinen statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich von Personen < 75 oder 75 Jahre und mehr gefunden: „When we compared patients aged 75 years or younger with patients older than 75 years, we found no significant differences between the proportional effects on major coronary events, or on non-fatal myocardial infarctions and coronary deaths considered separately“. Allerdings bestand ein nicht signifikanter Trend einer geringeren Wirksamkeit von Statinen bei Personen ab 75 Jahren. Die Statin Effektivität ist allerdings unterschätzt, da in der Kontrollgruppe „less intensive statin use“ gestattet war.

Die Farce betreffend NNT: Das Kriterium für Behandlungsentscheide basierend auf NNT nach einem Jahr ist in der Literatur ebenfalls inexistent, weil die zu behandelnde Atherosklerose eine chronische, über Jahrzehnte fortschreitende Erkrankung ist und die Effektivität der Statine mit der Behandlungsdauer zunimmt. Dazu ein Rechenbeispiel: Das absolute Risiko (AR) für ASCVD (Erkrankung als Folge der Atherosklerose „atherosclerotic cardiovascular disease“) betrage 7% pro Jahr und betrage, wegen linearer Zunahme des Risikos über die Jahre nach 5 Jahren 5×7=35%, Die relative Risikoreduktion (RRR) pro 1 mmol/l LDL Senkung bei Personen über 75 Jahren beträgt 13%. Somit beträgt die absolute Risikoreduktion nach 1 Jahr 0.91% mit einem NNT von 110, nach 5 Jahren 4.55% mit einem NNT von 22. Nach 10 Jahren beträgt der NNT somit nur noch 11.

Tabelle 1: NNT in Abhängigkeit von Behandlungsjahren, vermeidbare ASCVD Ereignisse bei 100 000 Personen in der Schweiz behandelten Personen pro 1 und pro 2 mmol/l LDL Senkung.

Tabelle 1 zeigt den Effekt der Behandlungsdauer auf die NNT sehr gut auf. Die 3 Zahlenreihen entsprechen der RRR mit dazugehörigen 95% Konfidenzintervallen. Für die klinische Beurteilung gilt die jeweilige mittlere Kolonne. Demnach beträgt der NNT nach 10 Jahren 14 bzw. 7 und die vermeidbaren ASCVD Ereignisse zwischen 715 und 1430 pro Jahr oder 10x mehr nach 10 Jahren.

Die Effektivität von Statinen ist über die Jahre exponentiell und nicht linear.

Abbildung 1: NNT Jahr 1-10. Es ist irreführend, nur das erste Jahr der Behandlung zu erwähnen, da ist der NNT bei chronischen Krankheiten wie der Atherosklerose immer sehr hoch.

Tabelle 2: NNT in Abhängigkeit von Behandlungsjahren, vermeidbare ASCVD Ereignisse bei 100 000 Personen in der Schweiz behandelten Personen pro 1 und pro 2 mmol/l LDL Senkung.

Tabelle 2 zeigt den Effekt der Behandlungsdauer auf die NNT sehr gut auf. Die 3 Zahlenreihen entsprechen der RRR mit dazugehörigen 95% Konfidenzintervallen. Für die klinische Beurteilung gilt die jeweilige mittlere Kolonne. Demnach beträgt der NNT nach 10 Jahren 10 bzw. 5 und die vermeidbaren ASCVD Ereignisse zwischen 990 und 1980 pro Jahr oder 10x mehr nach 10 Jahren.

Im Ergebnis rät die SGAIM dazu, eine effektive Sekundärprävention mit Statinen auf ein Jahr Behandlungsdauer zu reduzieren und daraus abzuleiten, dass der NNT so hoch sei, dass eine Behandlung fragwürdig ist. Der Umkehrschluss dazu lautet: Da bei Personen unter 75 Jahren nach einem Jahr Statinbehandlung der NNT 95 beträgt (also zwischen den von der SGAIM erwähnten 76-140) dürfte auch bei Personen unter 75 Jahren kein Statin verordnet werden.

Tabelle 3: Vergleich NNT für Personen mit 75 oder mehr Jahren und Personen mit weniger als 75 Jahren aufgeschlüsselt nach Anzahl Behandlungsjahren (1, 5, 10).

Die VARIFO hat eine eigene Metaanalyse zur Effektivität von Statinen durchgeführt. Dabei wurden auch Personen ab 70 Jahren (rund 20%) eingeschlossen wie verfügbare Evidenz mit Ezetimib verwendet. Sowohl mit „fixed effects“ als auch mit der „random effects“ Methode ergibt sich für alte Menschen ein signifikanter Vorteil betreffend kardiovaskulären Erkrankungen mit Statin gegenüber Placebo. Diese Metaanalyse zeigt, dass die relative Risikoreduktion unter zusätzlichem Einsatz von Ezetimibe und ohne Reduktion des Statin-Effektes auf 1 mmol/l LDL Senkung zwischen 30 bis 40% beträgt. Studie der Varifo.

Tabelle 4: Metaanalyse der VARIFO zur LDL-Senkung aus randomisierten Studien bei Personen über (70-) 75 Jahren

3. Die Statin-Stream Studie: warum sie gestoppt werden sollte


Studienbeschreibung (https://www.statin-stream.ch):
Die STREAM-Studie, eine Studie unter der Leitung von Prof. Rodondi randomisiert Patienten ab 70 Jahren mit zusätzlichen Komorbiditäten wie Bluthochdruck oder Diabetes II, um lipidsenkende Therapien (z. B. Statine oder Ezetimib) in der Primärversorgung abzusetzen (14). Diese Kohortenstudie ist eine Nichtunterlegenheitsstudie mit geplantem Einschluss von 1’800 Personen über eine durchschnittliche Beobachtungszeit von 2 Jahren. Der primäre Endpunkt ist Tod aus allen Gründen und nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Sekundäre Ergebnismessungen umfassen Fragebögen zu Lebensqualität, Muskelschmerzen, Stürzen und Medikamenteneinnahme. Die STREAM-Studie ist offen und daher nicht therapie-verblindet, und teilnehmende Ärzte mit ihren Patienten sind verpflichtet, während des Studienzeitraums keine LDL-Werte zu kontrollieren.

Fehlinformationen: Zentrale Fehlbehauptung bei der Patientenrekrutierung ist die Aussage, es gäbe zu wenig Evidenz, dass Statine ab 70 genügend wirksam seien. Es müsste heissen: es gibt weniger Evidenz. Die existierende Evidenz zeigt gegenüber jüngeren Personen keine Verminderung der Statin-Effekte. Personen, welche an der Studie teilnehmen sollen, werden somit angelogen.

Falsche Patienteninformation ist Irreführung: Bei Deprescribing von Statinen ab 70 steigt das LDL erneut auf den Ausgangswert an. Dass ab 70 das LDL Cholesterin ein vernachlässigbarer Risikofaktor sei ist falsch. Es wird auch unterschlagen, dass mit Statinen gegenüber Placebo in randomisierten Studien das Herzinfarkt-Risiko um rund 40% und das Schlaganfall-Risiko um rund 25% reduziert wird. Der Ausschnitt wurde am 23.06.2022 von Nicolas Rodondi bei Youtube gelöscht. Hier deshalb der direkte Link zum Video der Stream Studie: https://www.statin-stream.ch/infos-fuer-teilnehmer/

Unsere Forderung: die Stream Studie muss aus Sicherheitsgründen gestoppt werden. Aufgrund dieser Umstände erfolgt am 13.06.2022 eine Mitteilung an die bernische Ethikkommission mit der Aufforderung, uns die Eingabe zur Stream Studie und das Votum der Ethikkommission (und dazugehörige allfällige Korrespondenz) so bald wie möglich zukommen zu lassen. Sollte dies nicht möglich sein, sollte dies Tagen begründet werden. Zudem bitten wir, die Studie mit einstweiliger Verfügung zu stoppen. Grund dafür sind erhebliche Sicherheitsbedenken für die Teilnehmerinnen, welche multimorbid sein müssen, um in der Studie teilzunehmen (also z.B. aktive Raucher mit Diabetes mellitus Typ II). Ferner muss die Studie als weiteres Ausschlusskriterium das Vorliegen von Atherosklerose beachten: Karotis Plaque > 1.5 mm, koronarer Agatston Score > 100, TPA Flächensumme Karotiden > 22 mm2, PAVK, atherosklerotische Plaque in der Aorta.

Erwarteter Schaden:
Aus der EILAT-Studie lässt sich ableiten, dass die absolute Risikoreduktion bei einer Statin-Therapieadhärenz über 10 Jahre 28 % beträgt, was zu einer Number-needed-to-treat (NNT) von 4 führt. Die jährliche absolute Risikoreduktion beträgt somit 2,8 % oder 5,6 % über zwei Jahre mit einer NNT von 18. In der STREAM-Studie erwarten wir daher 162 vermeidbare Ereignisse bei denjenigen, die Statine absetzen. Da alle Patienten vor Aufnahme in die STREAM-Studie eine Statin-Indikation hatten, sollte gefolgert werden, dass alle Patienten, die in die STREAM-Studie aufgenommen wurden, ein AGLA-Risiko von mindestens 10 % hatten.

Probleme mit dem STREAM-Studiendesign
Der Non-Inferiority Approach sollte nicht empfohlen werden, da die Non-Inferiority Margins häufig falsch sind (1) oder nicht der Extension of the CONSORT 2010 Statement folgen (2). Aufgrund des offenen Charakters der Studie sind alle sekundären Endpunkte, insbesondere Muskelschmerzen und Lebensqualität, in Richtung einer für Statine ungünstigen Wirkung verzerrt (3). Das Absetzen von Statinen wurde von Kutner bei Patienten mit einer Lebenserwartung von weniger als einem Jahr getestet (4). Die Studie wurde schließlich von einer Schweizer Ethikkommission genehmigt, aber Details zu diesem Prozess sollten im Detail überprüft werden (Sachverhalt wurde angefragt am 08.06.2022). Da die überwiegende Zahl der Evidenz von Lipidsenkern bei älteren Menschen auf einen Effekt hinsichtlich Todesvermeidung und ASCVD hindeutet, ist das gewählte Studiendesign nicht sachgerecht.
Die Stream-Studie ist eine fortlaufende Anstrengung des Smarter-Medicine-Rahmenwerks in der Schweiz, wie an anderer Stelle ausführlich diskutiert, das auch empfohlen wird, Statine bei Patienten ab 75 Jahren nach einem Myokardinfarkt abzusetzen. In den STREAM-Studien ist dies ein Ausschlusskriterium. Daher widersprechen die Ausschlusskriterien der STREAM-Studie der Smarter-Medicine-Empfehlung. Darüber hinaus empfiehlt die abweisende Gemeinschaft nicht, Statine abzusetzen (5).

Literaturangaben zu diesem Abschnitt: (1) Althunian TA., de Boer A., Klungel OH., Insani WN., Groenwold RHH. Methods of defining the non-inferiority margin in randomized, double-blind controlled trials: A systematic review. Trials 2017;18(1):1–9. Doi: 10.1186/S13063-017-1859-X/FIGURES/4; (2) Piaggio G., Elbourne DR., Pocock SJ., Evans SJW., Altman DG. Reporting of Noninferiority and Equivalence Randomized Trials: Extension of the CONSORT 2010 Statement. JAMA 2012;308(24):2594–604. Doi: 10.1001/JAMA.2012.87802. (3) Herrett E., Williamson E., Brack K., et al. Statin treatment and muscle symptoms: series of randomised, placebo controlled n-of-1 trials. BMJ 2021;372:n135. Doi: 10.1136/bmj.n135. und Matthews A., Herrett E., Gasparrini A., et al. Impact of statin related media coverage on use of statins: interrupted time series analysis with UK primary care data. BMJ 2016;353(9753):1670–81. (4) Kutner JS., Blatchford PJ., Taylor DH., et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2015;175(5):691–700. Doi: 10.1001/JAMAINTERNMED.2015.0289. (5) Barbara Farrell., Pottie K., H.Roja-Fernandez C., Bjerre LM., Thomposon W., Welch V. Toward Future Evidence-Based Deprescribing Guidelines: Getting Started. PLoS One 2018. Doi: 10.1371/journal.pone.0161248. 22.          Farrell B., Pottie K., Rojas-Fernandez CH., Bjerre LM., Thompson W., Welch V. Methodology for developing deprescribing guidelines: Using evidence and GRADE to guide recommendations for deprescribing. PLoS One 2016;11(8). Doi: 10.1371/journal.pone.0161248